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　　肺结核是危害人类健康的重要传染病之一。据估计，全球每年有800万结核病新发病例，与结核病相关的死亡人数则有200万之众，全世界有1/3的人感染了结核分枝杆菌,但其中只有1/10发展为临床患者^[1]。可见感染结核分枝杆菌的宿主是否发病,个体差异是巨大的，绝大多数受感染个体为什么保持健康而不发病?通过以家族研究为基础的连锁分析和以病例—对照研究为基础的相关分析，取得了令人信服的证据，即个体对结核病易感性的差异部分是由宿主基因决定的^[2]。Comstock对感染结核的双生子研究也强烈提示遗传因素在结核杆菌致病中起重要作用^[3]，Stead^［4］也认为遗传因素可能是影响结核病易感性的主要因素。

　　结核病的发病受许多因素影响，除受HIV 感染、免疫抑制治疗、营养不良、吸烟以及接种卡介苗等外界环境因素影响外，遗传的易感基因越来越得到人们的关注。

遗传学研究表明肺结核发病是多基因与环境因素共同作用的结果。目前已发现的肺结核易感基因有HLA（human leucocyte antigen）基因及非HLA基因两大类，因HLA基因的非特异性及复杂的连锁不平衡性而不易确定基因与疾病的真正联系，所以结核病易感基因的研究热点主要在非HLA 类候选易感基因上，如维生素D 受体（vitamin D receptor ，VDR）基因^［5］，流行病学研究亦表明维生素Ｄ缺乏将导致人体对肺结核更易感，近年来随着分子生物学技术的迅猛发展及其在结核病易感性相关基因领域的广泛应用，维生素D 受体基因与结核病相关性的研究已成为目前研究结核病发病机制的又一热点。因而在这方面的研究也取得了较大进展，现综述如下：

一：维生素D受体及维生素D受体基因^{［6 ,7 ,8］}

1，25二羟维生素D₃是维生素D的活性形式，它虽然不是真正的类固醇激素，但其作用模式与其他类固醇激素相似，需要与一种受体结合而发挥作用。1，25二羟维生素D₃的生物学活性主要是由其胞内VDR介导。也就是说1，25二羟维生素D₃的许多生物学功能都是通过VDR介导调节靶基因转录来实现的。

　　人VDR蛋白由427个氨基酸残基组成。从一级结构上看，VDR与其他甾体激素受体、甲状腺激素受体及视黄醇受体等具有高度同源性。提示VDR是甾体激素受体超家族成员，并属于甲状腺激素受体及视黄酸受体亚族。VDR在结构上可分为四个功能区。N端区(A/B区):该区仅有24个氨基酸残基，具有不依赖于配体的转录激活功能AF-1区域。DNA结合区(C区):主要参与DNA顺序识别，位于N—末端的第1—114位氨基酸残基间，含有2个直接介导受体与靶基因相互作用的“锌指”结构。该区高度保守，人、大鼠与鸡之间VDR DNA结合区的同源性为98.5%。绞链区(D区):也称抗原决定区，位于第89—105位氨基酸残基间，该区可能与核定位有关。激素结合区(E/F区):包括从第104—427氨基酸残基的整个C—末端区域，具有配体依赖性的转录激活功能-2区域以及二聚化区。其中，E区对DNA识别也有协同作用;F区功能不详。VDR 是介导1，25二羟维生素D3发挥生物效应的核内生物大分子，是甾体激素受体超家族的成员。VDR 基因是目前被研究最广泛的基因之一。

　　人VDR基因位于12号染色体长臂1区3带上，全长约75-80 kb，共由11个外显子和数个内含子组成。VDR 基因包含一个很长的启动子区域，可启动多种具有组织特异性的转录产物的合成。5'端非编码区包括外显子1A,1B,1C，另外8个外显子(外显子2-9)编码VDR分子的结构部分。引物延伸和S₁核酸酶图谱分析显示有多个转录起始位点，外显子1B和1C不同的剪接可产生3种不同的mRNA。在外显子1C的3’端有一内含子片段，该片段与视黄酸诱导VDR的产生有关。

　　VDR 基因突变可以引起多种遗传性疾病，如VitD 依赖性佝偻病Ⅱ型等。相对于基因突变，不引起明确遗传性疾病的核苷酸改变通常被称为多态性。VDR 基因多态性分别对应多个内切酶酶切位点，可用限制性内切酶进行检测。其中研究较多的有BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ和FokⅠ等 4 个酶切位点，依次位于第Ⅷ内含子、第Ⅸ外显子和转录起始位点。一般用b、a、t、f 表示存在这4 种内切酶的多态性位点，用B、A、T、F表示缺乏这4 种内切酶的多态性位点。研究表明，BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ 3 个多态性位点之间存在连锁不平衡现象，t 等位基因常与A 和B 等位基因相伴出现，而T 等位基因则与b 和a 等位基因密切关联。最近发现的多态性位点还有位于第Ⅷ内含子的Tru9^［9］及位于IA 外显子上游的Cdx-2 位点^［10］。到目前为止，至少已有25 个VDR 多态性位点被发现，其中，位于3’端非翻译区的多态性位点就多达13个。不同区域的多态性位点对VDR 基因表达产生的影响不同，如BsmⅠ和ApaⅠ酶切位点位于Ⅷ内含子上，其多态性不影响VDR的氨基酸序列。TaqⅠ酶切位点虽然在编码区上，但其多态性是由同义突变造成，也不会使VDR 的氨基酸序列改变。而FokⅠ位点多态性位点位于转录起始部位，其多态性可导致氨基酸序列长度发生改变。目前的研究认为，5’端启动子区内的多态性位点会影响mRNA的表达模式和表达水平，而3’端非翻译区的多态性位点则影响mRNA的稳定性和蛋白质的翻译效率，并且这种影响与其所在细胞的类型、分化阶段和活性状态有关。

二：ＶＤＲ基因与结核分枝杆菌感染的关系

　　研究表明,维生素Ｄ除了调节钙代谢和骨密度外,还是重要的免疫调节因子,其代谢与巨噬细胞活化密切相关,可抑制被吞噬的结核分枝杆菌在巨噬细胞内的存活^[11];也有人认为1，25二羟维生素D3可以激活单核细胞，刺激细胞介导的免疫，还可抑制淋巴细胞增殖免疫球蛋白的合成及细胞因子的生成。结核病患者肺泡巨噬细胞产生的1，25二羟维生素D3可能参与了体内针对结核分枝杆菌的宿主免疫反应^[2]。而这些功能必须与ＶＤＲ相互作用才能完成,因此,推测ＶＤＲ基因多态性可以影响机体对肺结核的易感性。

也有人提出1，25二羟维生素D3能够增强人单核细胞限制结核分枝杆菌胞内生长的能力，VDR基因第二外显子处的C/T转换可能造成一个潜在的ATG 起始位点，使编码的VDR多3个氨基酸，转录效率降低1.7倍^［12］，这样VDR便不能有效地结合1，25二羟维生素D₃，因此有足够非结合的1，25二羟维生素D₃，从而发挥其协助单核巨噬细胞抑制结核分支杆菌胞内生长的作用。Ｇross也通过研究推测到ＦｏｋⅠ—ｆｆ处的Ｃ/Ｔ转换造成一个潜在的ＡＴＧ起始位点,影响转录ｍＲＮＡ的稳定性而调节ＶＤＲ作用^[13]。

国内有学者^[14]观察到多态性位点ＶＤＲ—ＦｏｋⅠ不同的基因型别在肺结核和健康人群中的分布有显著性差异,其中ＦｏｋⅠ—ｆｆ基因型在病例中的分布频率显著高于对照,可能是肺结核的易感基因型。这与在英国^[5]和冈比亚^[15]进行的病例对照研究发现一致。

国内刘玮等人的研究表明：中国汉族人群VDR基因中C/T 多态性位点处的ff基因型与肺结核发病有显著性关联，可能是结核的易感基因型^［16］，这与牛津大学学者在伦敦进行的病例对照研究得出的结论是一致的^［5］。

　　近来，在冈比亚人群的研究发现，携带维生素D受体（VDR）T/T基因型的个体发展成结核病的风险降低^［17］。

Bellamy等^[17]以病例—对照研究的方法，根据VDR基因352位密码子的多态性对患者进行分型，发现与低骨密度相关的tt基因型在结核病患者中明显少见，表明tt纯合子可能对结核病有抵抗作用。而Wilkinson等^[5]在印度的研究则发现TT或Tt基因型如合并维生素D缺乏，更易患结核病。

Bellamy^[18]等人还在非洲人中对结核病易感基因进行基因组范围的连锁研究，同时对患者进行的全基因组扫描却未在VDR基因中发现结核病的相关基因。分析产生这样结果的原因可能在于：①结核病在遗传上属于典型的多基因作用疾病，与其他结核病易感基因相比，VDR基因的微效作用太小无法在全基因组扫描中检测出；②VDR基因多态性在不同种族间差异造成；③VDR基因可能与别的易感基因存在连锁不平衡而造成的假关联。这也说明VDR 基因在肺结核发病中所起的真正作用及其与环境、其他易感基因间的交互作用还需进一步研究确定。

　　随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来, 结核病易感基因的秘密终究将被揭晓，对VDR基因在结核病发病、发展过程中的作用也必将会被人们一览无余。我们期待着这一天的早日到来，我们更应该为此积极努力地工作。

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